Sebastian Pokorski
strony wersji drukowanej: 34-37



Kwasy żółciowe to organiczne kwasy syntezowane w wątrobie, które stanowią końcowy produkt metabolizmu cholesterolu. Dla osób związanych ze środowiskiem medycznym pierwszym skojarzeniem odnośnie tych substancji jest emulgacja tłuszczy. Jednak fizjologiczne znaczenie tej funkcji jest ograniczone, ponieważ około 60–70 % prawidłowej zawartości tłuszczów znajdujących się w treści jelita może być wchłaniane bez udziału tych związków. Substancje te wykazują rozległe działanie na organizm człowieka. Ułatwiają wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach oraz Kwasy żółciowe to organiczne kwasy syntezowane w wątrobie, które stanowią końcowy produkt metabolizmu cholesterolu. Dla osób związanych ze środowiskiem medycznym pierwszym skojarzeniem odnośnie tych substancji jest emulgacja tłuszczy. Jednak fizjologiczne znaczenie tej funkcji jest ograniczone, ponieważ około 60–70 % prawidłowej zawartości tłuszczów znajdujących się w treści jelita może być wchłaniane bez udziału tych związków. Substancje te wykazują rozległe działanie na organizm człowieka. Ułatwiają wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach oraz biochemików i fizjologów, lecz także klinicystów. Oznaczenie stężenia tych związków we krwi ma istotną wartość diagnostyczną w rozpoznawaniu i monitorowaniu  niektórych stanów chorobowych.

koncentrator do zatężaniaBudowa i synteza
Kwasy żółciowe są heterogenną grupą amfipatycznych, czyli rozpuszczalnych zarówno w tłuszczach jak i w wodzie, związków chemicznych syntetyzowanych z cholesterolu. Z racji swojej budowy chemicznej wykazują lepszą rozpuszczalność w wodzie aniżeli ich prekursor, co ułatwia usunięcie ich z organizmu.

Biochemiczna synteza kwasów żółciowych stanowi główny element szlaku katabolizmu cholesterolu oraz jest podstawową drogą eliminacji tego związku z organizmu. W skomplikowanym procesie syntezy bierze udział  17 enzymów. Wiele z nich należy do rodziny cytochromu P-450. Zlokalizowane są w narządach takich jak wątroba, nerki a nawet mózg. Enzymy te są potencjalnym celem dla nowych leków stosowanych w leczeniu zaburzeń gospodarki cholesterolu. Co więcej, rodzaj syntetyzowanych kwasów żółciowych jest gatunkowo swoisty. U ssaków kwasami żółciowymi powstającymi w wątrobie w największej ilości są kwas cholowy i chenodezoksycholowy.

W ciągu doby, u dorosłego człowieka około 500 mg cholesterolu ulega przemianie do kwasów żółciowych i w tej postaci jest wydalana do dwunastnicy. 95 % puli tych związków wchłaniane jest zwrotnie w końcowych odcinkach przewodu pokarmowego. Natomiast wchłanianie lipidowych składników miceli, powstałych w procesie emulgacji, odbywa się aktywnie w górnej części jelita cienkiego. Tylko 5 % puli kwasów żółciowych usuwanych jest z organizmu, a ubytki te rekompensowane są syntezą de novo.

W wątrobie, gdzie następuje synteza, powstają wcześniej wymienione pierwotne kwasy żółciowe. Wydzielane są do dwunastnicy wraz z żółcią w postaci związanej z tauryną lub glicyną. Z powodu zasadowego odczynu żółci, kwasy żółciowe, występują w niej w postaci soli. W trakcie przemieszczania się soli do jelita grubego części z nich, pod wpływem enzymów bakteryjnych, ulega hydrolizie do wolnych kwasów żółciowych.

Uwolnione w ten sposób substancje przekształcane są następnie do tzw. wtórnych kwasów żółciowych. Z kwasu cholowego (ryc. 1) powstaje kwas dezoksycholowy, a z kwasu chenodezoksycholowego (ryc. 2) otrzymujemy kwas litocholowy. Proces wydzielania i wchłaniania kwasów żółciowych jest dynamiczny. Uważa się, iż obieg tych związków między wątrobą a jelitem odbywa się około 6-8 razy w ciągu doby.


Ryc. 1. Kwas cholowy.


Ryc. 2. Kwas chenodezoksycholowy.


Badania laboratoryjne
Niewielka ilość kwasów żółciowych przedostaje się do układu krążenia człowieka. Prawidłowe stężenie we krwi jest zwykle mniejsze niż 2 µmol/l w 2-4 h po spożyciu posiłku oraz mniejsze niż 0,8 µmol/l w okresie późniejszym. Dla porównania, w żółci wydzielanej do światła jelita, stężenie to wynosi 10-100 mmol/l.  

W przypadku zmniejszonego stężenia kwasów żółciowych w surowicy należy rozważyć możliwość występowania upośledzenia wchłaniania ich z przewodu pokarmowego. Przyczyną takiego stanu najczęściej jest zespół krótkiego jelita lub zespoły wadliwego wchłaniania. Natomiast wzrost ich stężenia we krwi stwierdza się nie tylko w stanach chorobowych dróg żółciowych, ale również u chorych z upośledzoną funkcją hepatocytów takich jak:  wirusowe zapalenie wątroby (WZW), toksyczne uszkodzenie lub marskość wątroby.

Stężenie kwasów żółciowych we krwi można oznaczyć wieloma metodami analitycznymi. Do najpowszechniej stosowanej zalicza się metodę kolorymetryczną, gdzie przy długości fali 405 nm mierzona jest absorbancja powstałego zredukowanego dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADH). Jest to produkt reakcji przemiany kwasów żółciowych (3-α hydroksysteroidów) do ich utlenionej formy 3-α ketosteroidów. Z punktu widzenia pacjenta warto zaznaczyć, iż przed badaniem nie wolno spożywać żadnych posiłków przez co najmniej 8h. Takie przygotowanie jest niezbędne, aby wynik badania stężenia kwasów żółciowych posiadał wartość diagnostyczną.

Jednostka chorobowa
Jednym z powodów, poza wspomnianymi wcześniej, zlecania przez lekarzy oznaczenia stężenia kwasów żółciowych jest cholestaza ciążowa. Choroba ta jest przykładem cholestazy wewnątrzwątrobowej (ICP, ang. Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy) i jest ściśle związaną z ciążą. Występowanie cholestazy ciążowej wykazuje zależności geograficzne. W krajach europejskich stwierdza się ją w przebiegu 1–2 % ciąż, w Stanach Zjednoczonych odsetek ten wynosi 0,7–5,6 %, ze zdecydowanie częstszym występowaniem u kobiet pochodzenia latynoamerykańskiego. Częstsze występowanie cholestazy ciążowej w przypadku ciąż bliźniaczych, u których obserwuje się wyższe stężenia estrogenów, potwierdza potencjalną rolę tych hormonów w patogenezie choroby. Niektórzy badacze sugerują również rolę niedoboru niektórych pierwiastków, na przykład selenu. Pomimo tych przypuszczeń patogeneza nadal uważana jest za złożoną i nie jest do końca poznana.
Choroba ta jest schorzeniem wątroby ujawniającym się w trakcie ciąży i ustępującym po 2-3 tygodniach po porodzie. Uważa się, iż cholestaza ciążowa odpowiedzialna jest za 19-60 % porodów przedwczesnych. W rzadkich przypadkach (1-4 %) może prowadzić nawet do obumarcia płodu.

Do objawów cholestazy ciążowej zaliczamy:
  • wzrost stężenia kwasów żółciowych (TBA; Total bile acids) (≈100 %)
  • świąd skóry (75 %; najczęściej w III trymestrze)
  • żółtaczka (10 %)
  • tłuszczowe stolce (bardzo rzadko)
W przypadku kolejnych ciąż, nawrót schorzenia występuje u 60-70 % pacjentek. Cholestaza ciążowa nie stanowi zagrożenia dla zdrowia matki w przeciwieństwie do płodu. Niebezpieczeństwo to jest szczególnie wysokie, gdy stężenie TBA >40 µmol/l. Wykazano, że wysokie stężenia kwasów żółciowych może wywierać działanie obkurczające na naczynia kosmówki łożyskowej. Dodatkowo, powodują podwyższenie wrażliwości mięśni macicy na oksytocynę oraz wzrost wydzielania prostaglandyn. Pociągać to może za sobą indukcję przedwczesnych skurczów i wzrost częstości przedwczesnych porodów. Ze względu na fakt, że do obumarcia płodu dochodzi najczęściej po 37 – 38 tygodniu ciąży, często zaleca się u obciążonych pacjentek indukcję porodu w 36 tygodniu trwania ciąży.
Leczeniem z wyboru jest zastosowanie kwasu urodezoksycholowego. Mechanizm jego działania polega najprawdopodobniej na poprawie funkcjonowania białek transportowych hepatocytów oraz na ochronnym wpływie na funkcję łożyska. Do rozpoznania cholestazy ciążowej wystarczą dwa objawy: świąd skóry i podwyższone stężenie kwasów żółciowych. Inne, dodatkowe parametry pomocne w diagnostyce tego schorzenia przedstawiono w tabeli (Tab. 1). Warto zwrócić uwagę na brak wartości diagnostycznej fosfatazy alkalicznej (ALP, ang. Alkaline phosphatase) w diagnozowaniu tej odmiany cholestazy. Wynika to z faktu, iż w przypadku kobiet ciężarnych łożysko produkuje znaczne ilości tego enzymu, co fałszywie zawyża wyniki testów. W przypadku wartości czasu protrombinowego (PT/INR) jest on zazwyczaj w normie, a jego ewentualne przedłużenie stanowi najczęściej konsekwencję niedoboru witaminy K. Wynika to z problemów z wchłanianiem tej witaminy która jest niezbędna w procesie krzepnięcia. Obecność podwyższonych wartości GGTP może świadczyć o ostrzejszym przebiegu choroby.


Tab. 1. Laboratoryjne parametry cholestazy ciążowej.



Dysfunkcja wątroby czy świąd nie są objawami patognomicznymi. Powyżej (Tab. 2) przedstawiono przykłady jednostek chorobowych, które należy wziąć pod uwagę przy stawianiu diagnozy.


Tab. 2. Przykłady chorób w diagnostyce różnicowej cholestazy ciążowej.



Podsumowanie
Kwasy żółciowe wykazują szerokie oddziaływanie na układ pokarmowy człowieka. Są podstawowym mechanizmem regulacji metabolizmu cholesterolu. Dokładne poznanie procesów biosyntezy tych związków daje nadzieje na opracowanie w przyszłości nowych metod leczenia hipercholesterolemii czy miażdżycy. Oznaczenie tych substancji jest jednym z podstawowych parametrów w wachlarzu badań laboratoryjnych ułatwiającym diagnozę zaburzeń wątrobowo-jelitowych, a w przypadku cholestazy kobiet ciężarnych jest podstawowym elementem pozwalającym postawić trafną diagnozę.

Piśmiennictwo:
  1. A. Dembińska-Kieć, J.W. Naskalski: Diagnostyka laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej. Podręcznik dla studentów medycyny. Elsevier Urban & Partner. Wrocław, 2009.
  2. R.K. Murray, D.K. Granner, V.W. Rodwell: Biochemia Harpera. Wydawnictwo Lekarskie PZWL. Warszawa 2012
  3. F. Kokot, L. Hyla-Klekot, S. Kokot: Badania laboratoryjne. Wydawnictwo lekarskie PZWL. Warszawa, 2011.
  4. B. Neumeister, I. Besenthal, B.O. Böhm: Diagnostyka laboratoryjna - poradnik kliniczny. Elsevier Urban & Partner. Wrocław 2013.
  5. P. Gajewski, A. Szczeklik: Interna Szczeklika 2013. Podręcznik chorób wewnętrznych. Medycyna Praktyczna. Kraków, 2013.
  6. Romański K.: Rola i mechanizm działania kwasów żółciowych w obrębie przewodu pokarmowego – kwasy żółciowe w jelicie. Adv Clin Exp Med.,2008;17: 83-89
  7. Hebanowska A.: Biosynteza kwasów żółciowych i jej regulacja. Postępy Hig. Dosw., 2010; 64: 544-554
  8. Kowalski A., Janosz-Gałdyś I., Olejek A., Bodzek P.: Zależność pomiędzy wartościami stężeń kwasów żółciowych w surowicy krwi ciężarnych kobiet z cholezstazą wewnątrzwątrobową a stanem noworodka po urodzeniu. Ginekol Pol., 2014; 85: 101-104.
  9. Milkiewicz P.: Cholestaza ciążowa – wybrane aspekty. Gastroenterologia Kliniczna, 2010; tom 2; 1:10-13
  10. Norlin M., Wikvall K.: Enzymes in the conversion of cholesterol into bile acids. Cur. Mol. Med., 2007; 7: 199–218
  11. http://www.randoxkorea.com/product/brochure/clinical%20chemistry/LT115.pdf