Wojciech Strożek
Dział badawczy, Grupa Adamed
strony wersji drukowanej: 4-9

Leki biologiczne, zwane również produktami biofarmaceutycznymi, są to aktywne  substancje  lecznicze produkowane bądź pozyskiwane z żywych organizmów przy użyciu technologii rekombinacji DNA. Współczesne leki biologiczne to białka, polipeptydy, glikoproteiny, kompleksy polisacharydowe i kwasy nukleinowe, o strukturze dużo bardziej złożonej niż inne leki małocząsteczkowe. Na dzień dzisiejszy szacuje się, że na rynku światowym jest ponad 300 zarejestrowanych biofarmaceutyków, a ponad dwukrotność tego znajduje się w fazie badań klinicznych [1,2].
 
Większość produktów biologicznych ma dużą masę cząsteczkową i bardziej rozbudowaną strukturę przestrzenną niż tradycyjne leki [3]. Biofarmaceutyki różnią się strukturalnie również między sobą. Niektóre leki biologiczne (np. hormon wzrostu, insulina) są stosunkowo proste, ale produkty oparte na strukturze przeciwciał monoklonalnych (np. bawacizumab, trastuzumab)  są cząsteczkami większymi i bardziej złożonymi. Pomimo tego, iż jest możliwe w pełni scharakteryzowanie struktury i procesu produkcji związków małocząsteczkowych, to w przypadku dużych cząsteczek biologicznych ograniczenia dostępnych metod analitycznych utrudniają dokładną analizę strukturalną, fizykochemiczną czy też biologiczną. Pomimo ciągłych ulepszeń metod analitycznych, ograniczenia cały czas pozostają. Dlatego też nawet najmniejsze różnice w strukturze chemicznej mogę mieć znaczące skutki dla bezpieczeństwa, czystości i aktywności biologicznej produktu [4].

Leki małocząsteczkowe wytwarza się w wyniku przewidywalnych i kontrolowanych reakcji chemicznych, które prowadzą do wytworzenia cząsteczek całkowicie scharakteryzowanych i chemicznie stabilnych. Proces produkowania leków biotechnologicznych jest bardziej złożony, dlatego też, w przypadku leków biologicznych to „proces definiuje produkt”. Leki biologiczne produkowane są w żywych systemach takich jak: systemy bakteryjne, wirusowe, roślinne, zwierzęce czy też przez komórki ludzkie [5]. Systemy biologiczne, w których są produkowane białka cechują się naturalną zmiennością co może mieć wpływ na strukturę i funkcje produktu [6]. Dlatego też, leki biologiczne mogą wykazywać różnice wśród różnych partii tego samego produktu.

Wiele produktów biologicznych to białka podobne lub nawet identyczne do ludzkich białek. Są one rozwijane za pomocą technologii rekombinacji DNA. Białka mogą różnić się w obrębie struktury pierwszorzędowej (skład aminokwasowy), modyfikacji łańcucha aminokwasowego (pegylacja, glikozylacja lub addycja innych łańcuchów bocznych tworzących strukturę drugorzędową) lub w obrębie wyższych struktur (fałdowanie struktury trzeciorzędowej, organizacja struktury czwartorzędowej). W trakcie syntezy komórkowej zachodzące modyfikacje strukturalne lub/i wpływ czynników zewnętrzne  (takich jak: temperatura, światło, wilgotność) mogą znacząco wpływać na biologiczną aktywność i skutkować strukturalną heterogenicznością produktu.


Rysunek 1. Poszczególne etapy produkcji rekombinowanych białek i potencjalne źródła zmienności


Zdefiniowana sekwencja DNA kodująca docelowe białko jest izolowana, wklonowana do wektora a następnie wprowadzona do komórki gospodarza (np. komórki bakteryjne, ssacze). Zaletą bakteryjnych systemów ekspresji jest stosunkowo niski koszt, łatwość w hodowli, a co najważniejsze generują wysoką wydajność produkcji. Systemy takie posiadają jednak pewne ograniczenie, a mianowicie nie nadają się do produkcji dużych, kompleksowych białek [7]. Dla kontrastu, ssacze systemy ekspresyjne doskonale nadają się do produkcji dużych, kompleksowych białek, jednak są drogie i o niskiej wydajności.

Przed przystąpieniem do produkcji, dzięki technikom przesiewowym,  tworzy się bank pierwotny komórek o identycznym profilu, który następnie wykorzystuje się do wyhodowania biomasy na dużą skalę. Odbywa się to w ściśle określonych warunkach, które są uprzednio optymalizowane pod kątem najlepszej wydajności. Podczas etapu oczyszczania, niepożądane białka i inne zanieczyszczenia zostają usunięte z pożywki hodowlanej, a zebrane białko docelowe analizuje się pod względem jednorodności strukturalnej i aktywności z wykorzystaniem fizykochemicznych i biologicznych testów. Białko następnie jest formułowane przez dodanie substancji pomocniczych (np. przeciwutleniaczy, środków osmotycznych, buforów) porcjowane i pakowane w odpowiednie pojemniki. Tak wyprodukowane preparaty przechowuje się w ściśle określonych warunkach zapewniających największą stabilność.

Złożoność etapów produkcyjnych sprawia, że proces wytworzenia leku biologicznego jest niekiedy bardzo trudny do odtworzenia przez innych producentów. Zmiana któregokolwiek z etapów produkcji leku biologicznego (np. zastosowanie innego wektora, systemu ekspresyjnego, technik przesiewowych do selekcji banku pierwotnego, pożywki hodowlanej, metod oczyszczania, bądź użycie innych składników formulacji) może mieć wpływ na jego aktywność i bezpieczeństwo. Dlatego też, często do rejestracji leku wymagana jest ocena skutków będących wynikiem zmian produkcyjnych. Testy analityczne, funkcjonalne, badania na zwierzętach i testy kliniczne mają zapewnić, że żadna zmiana nie wpłynie negatywnie na tożsamość, jakość, czystość, aktywność lub bezpieczeństwo produktu.

Praktycznie wszystkie białka lecznicze wywołują w pewnym stopniu odpowiedź immunologiczną. Immunogenność stanowi najważniejszą cechę warunkującą bezpieczeństwo produktu biologicznego. Reakcja immunologiczna po podaniu leku jest trudna do przewidzenia i bardzo różnorodna (niekiedy nawet zagrażająca życiu). Jest wiele czynników warunkujących pojawienie się immunogenności (osobnicze cechy pacjenta, stan zaawansowania choroby, bądź nawet sama terapia). Ze względu na to, iż leki biologiczne mogą być potencjalnie immunogenne (w przeciwieństwie do leków małocząsteczkowych), nawet najmniejsze zmiany strukturalne mogą znacząco wpływać na potencjał immunogenny ostatecznego produktu [8,9]. Dlatego też fundamentalne znaczenie ma prowadzenie badań przedklinicznych i klinicznych w celu określenia bezpieczeństwa, skuteczności i jakości leków biologicznych.

Koniec ochrony patentowej pierwszych leków biologicznych przyczynił się  do pojawienia się na rynku sporej liczby odpowiedników oryginalnych leków biologicznych, które ze względu na charakterystykę cząsteczek i sposób ich pozyskiwania nie mogą zostać uznane za typowe generyki. Określane są mianem leków biopodobnych (biosymilarów), jako alternatywne wersje produktów biologicznych, które są do nich podobne, lecz nie identyczne. Leki te należy traktować jako szczególną klasę produktów. Lek biopodobny nigdy nie będzie w 100% identyczny z oryginalnym lekiem biologicznym, ponieważ niemożliwe jest całkowite scharakteryzowanie biotechnologicznie wyprodukowanego leku, a tym samym wierne odtworzenie leku oryginalnego [10]. Biosymilary znajdują zastosowanie w wielu obszarach terapeutycznych, miedzy innymi w reumatologii, gastrologii, diabetologii, neurologii czy tez w onkologii. Pierwszymi lekami  biopodobnymi zarejestrowanymi w Europie w roku  2006 były Omnitrope® (odpowiednik Genotropin®) oraz Valtropin® (odpowiednik Humatrope); oba stosowane w leczeniu niedoboru hormonu wzrostu. Do 2012 roku biosymilary tylko trzech biofarmaceutyków były dopuszczone do obrotu: rekombinowana ludzka erytropoetyna (epoetyna alfa i zeta), G-CSFs (filigrastyma) i ludzki hormon wzrostu (somatropina). Na rok 2013 przypada pierwsza rejestracja biologicznego leku biopodobnego zawierającego przeciwciało monoklonalne. Zawiera on substancję czynną infliksymab, od ponad 15 lat wykorzystywaną w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, wrzodziejącego zapalenia stawów kręgosłupa, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa oraz łuszczycy [11]. W tabeli 1 przedstawiono listę leków biopodobnych dostępnych obecnie na terenie Unii Europejskiej.


Tabela 1. Lista leków biopodobnych dostępnych obecnie na terenie Unii


Mimo, iż ochrona patentowa na niskocząsteczową heparynę i rekombinowaną ludzka insulinę wygasła ponad 5 lat temu, nie udało się wprowadzić jeszcze żadnej cząsteczki biopodobnej do obrotu. Według danych z 2013 roku europejski koncern farmaceutyczny Sanofi potwierdził wejście w pierwszą fazę badan klinicznych insuliny biopodobnej [12], zaś współpracujące koncerny Eli Lilly i Boehringer Ingelheim ogłosiły, że biopodobna insulina w leczeniu cukrzycy typu 1 i 2 została przyjęta do rozpatrzenia przez Europejską Agencję Leków (EMA) [13]. Konsekwentnie wraz z wygasaniem kolejnych patentów, podejmowane będą próby wprowadzania innych, biopodobnych przeciwciał monoklonalnych(rituksimab, trastuzumab, adalimumab). Do 2013 r. wygasło już 15 patentów chroniących niektóre leki biologiczne, szacuje się, że do roku 2019 liczba ta wzrośnie jeszcze o kolejne 12. Dzięki temu firmy biotechnologiczne będą mogły wprowadzać nowe produkty biopodobne.

W przeciwieństwie do leków generycznych, biosymilary wymagają bardziej rygorystycznych kryteriów oceny jakości, bezpieczeństwa i skuteczności. W maju 2004 r. Parlament Europejski wydał pierwsze zalecenia dotyczące rejestracji leków biopodobnych. Następstwem tego było wydanie w 2006 r. przez EMA zbioru zaleceń prawnie regulujących rejestracje. Na podstawie tych wytycznych Europejska Agencja Leków zatwierdziła pierwsze biosymilary somotropiny, epoetyny i filgrastymy oraz odrzuciła wniosek o rejestrację Alpheonu – leku biopodobnego do interferonu z powodu zastrzeżeń do technik produkcji i kontroli jakości. Brak odpowiednich danych potwierdzających podobieństwo do produktu referencyjnego było przyczyną odrzucenia również innego produktu – Marvel® (biosymilar insuliny). Podobne zalecenia dotyczące rejestracji biosymilarów są wciąż przygotowywane przez Agencję ds. Żywności i Leków(FDA) w stanach Zjednoczonych, jednak dotychczas nie opublikowano jeszcze ostatecznego dokumentu [14, 15].

Ogólna dostępność rynkowa leków biopodobnych może zmniejszyć koszty leczenia pacjentów, a tym samym przyczynić się do wygenerowania znaczących oszczędności. Powołując się na dane literaturowe, cena leków biopodobnych jest średnio od 15% do 30% tańsza niż cena oryginalnych biofarmaceutyków [16, 17]. Według analizy rynku  europejskiego z 2009r., różnica ta wynosiła: 14% dla somatotropiny, 17% dla erytropoetyny i 35% dla filigrastymu. Na podstawie danych Europejskiej Agencji Leków Generycznych biosymilary generowały w roku 2009 oszczędności w obrębie Unii Europejskiej na poziomie ok. 1,4 bln EUR. Szacuje się, że 20% obniżka cen 7 leków biopodobnych w regionie UE wygenerowałaby oszczędności rzędu 2 bln EUR rocznie [18]. To nieuniknione, że biosymilary wkrótce będą miały znaczący wpływ na rynek produktów biologicznych.

Według badań rynku przychody z leków biopodobnych  w światowym rynku wyniosły 66 milionów $ w 2008 roku i według najświeższych prognoz do roku 2015 wzrosną 2286 milionów $ [wykres 1.].


Wykres 1. Globalna prognoza dochodów z biosymilarów


W obecnej sytuacji rosnących ograniczeń finansowych na systemy opieki zdrowotnej i w związku z wygasaniem patentów chroniących leki biologiczne, biosymilary oferują wysoką jakość i kliniczną efektywność przy zredukowanej cenie. Ich większa przystępność może w rzeczywistości przynieść korzyści zarówno zdrowotne jak i ekonomiczne jednaksprawą kluczową są odpowiednie, szczegółowe i jednoznaczne uregulowania prawne.


PIŚMIENNICTWO:
  1. Declerck PJ. Biologicals and biosimilars: a review of the science and its implications. Generics and Biosimilars Initiative Journal (GaBI Jurnal). 2012;1(1):13-6.
  2. Global Biopharmaceutical Market Raport (2010-2015), dostępne na: http://www.slideshare.net/anandanalyst83/global-biopharmaceutical-market-report-2010-2015
  3. Crommelin D. Pharmaceutical evaluation of biosimilars: important differences from generic low-molecular-weight pharmaceuticals. European Journal of Hospital Pharmacy: Science and Practice. 2005; 1:11-7.
  4. U.S. Food and Drug Administration. Draft guidance for industry: scientific considerations in demonstrating biosimilarity to a reference product. February 2012., dostępne na: www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM291128.pdf
  5. U.S. Food and Drug Administration. Draft guidance for industry. Biosimilars: questions and answers regarding implementation of the Biologics Price Competition and In-novation Act of 2009. February 2012. , dostępne na: www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM273001.pdf
  6. U.S. Food and Drug Administration. Draft guidance for industry: quality considerations in demonstrating biosimilarity to a reference protein product. February 2012., dostepne na: www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM291134.pdf
  7. Johnson PE. Implications of biosimilars for the future. American Journal of Health-System Pharmacy. 2008; 65(suppl 6):S16-22.
  8. Crommelin D, Bermejo T, Bissig M, et al. Biosimilars, generic versions of the first generation of therapeutic proteins: do they exist? Contributions to Nephrology. 2005;149:287-294.
  9. Crommelin DJ, Storm G, Verrijk R, de LL, Jiskoot W, Hennink WE. Shifting paradigms: biopharmaceuticals versus low molecular weight drugs. International Journal of Pharmaceutics. 2003;266:3-16.
  10. Nowicki M., Zimmer-Nowicka J. Biofarmaceutyki orginalne i leki biopodobne – co należy o nich wiedzieć, aby zapewnić bezpieczeństwo leczenia? Onkologia w Praktyce Klinicznej. 3.(3):120-127.
  11. EMA 2013, dostępne na: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002778/human_med_001677.jsp&mid=WC0b01ac058001d124
  12. Generics and Biosimilars Initiative. [cytowane 10.05.2013], dostępne na: http://www.gabionline.net/Biosimilars/News/Sanofi-starts-biosimilar-insulin-trials
  13. Biosimilar news. [cytowane 12.07.2013], dostępne na: http://www.biosimilarnews.com/eli-lilly-and-boehringer-ingelheim-announce-regulatory-submission-for-new-insulin-glargine-biosimilar-product
  14. European Medicines Agency. Marvel LifeSciences Ltd withdraws its marketing authorization applications for Insulin Human Rapid Marvel, Insulin Human Long Marvel and Insulin Human 30/70 Mix Marvel., dostępne na: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2009/11/WC500015335.pdf
  15. Joshi SR. Biosimilar Insulins: Aret hey really ‘similar’ ? JAPP. 2009;57:38-41.
  16. Long M, Trout J, Akpinar P. Biosymilars: HGH to TNFS, how will payers respond? ISPPOR 12th annual Eropean Congress; october 29, 2009; Paris
  17. Mellsted H. The future of biosimilars. Hospital Pharmacy Europe. 2010;49:33-34
  18. European Generic Medicines Association. Biosimilars Handbook, 2nd ed. Brussels: European Generic Medicines Association; 2011