Tomasz Sznerch

Innowacyjne terapie antynowotworowe to nie tylko domena liderów światowego rynku farmaceutycznego. Polska ma coraz więcej do zaprezentowania w tej dziedzinie.

„Wyniki badań nie pozostawiają wątpliwości. Zdiagnozowaliśmy nowotwór złośliwy” – te słowa, codziennie padające z ust lekarzy na całym świecie, w jednej chwili przewracają do góry nogami życie tysięcy osób. Prawdopodobnie nikt nigdy w całym swoim życiu nie chciałby usłyszeć, że zdiagnozowano u niego raka. Choroby nowotworowe to globalny problem. Część z nich wciąż traktowana jest na równi z wyrokiem śmierci. Dynamiczny rozwój nauk biomedycznych i dostęp do nowoczesnych technologii diagnostycznych pozwalają jednak na coraz skuteczniejszą walkę z nowotworami. Najpopularniejszą metodą pozostaje chemioterapia, której podwaliny stworzył Paul Ehrlich, XIX wieczny niemiecki badacz. Mniej znanym, a bardzo istotnym pomysłem przedstawionym przez Paula Ehrlicha była idea „złotej kuli” czyli specyficznej cząsteczki terapeutycznej trafiającej precyzyjnie w cel, np. w komórki transformowane nowotworowo. Z niegdyś czysto teoretycznych założeń idei „złotej kuli”, dziś wykształtowała się obiecująca gałąź walki z nowotworami – jakim są terapie celowane rozwijane przez największe ośrodki badawcze na świecie. W laboratoriach badawczych Grupy Adamed – polskiej spółki farmaceutyczno-biotechnologicznej od kilku lat trwają badania nad opracowaniem i wdrożeniem innowacyjnej cząsteczki celowanej o działaniu przeciwnowotworowym. Efektem Projektu ONCO-3CLA będzie polska terapia celowana skuteczna wobec wielu typów nowotworów, szczególnie nowotworów litych. O szczegółach projektów badawczych prowadzonych przez naukowców Adamed opowiada dr Jerzy Pieczykolan Kierownik Działu Badawczego Grupy Adamed i pomysłodawca idei białek fuzyjnych.

Celem projektu ONCO-3CLA jest opracowanie i wdrożenie cząsteczki o działaniu przeciwnowotworowym, charakteryzującej się niską toksycznością ogólnoustrojową oraz wysoką specyficznością działania toksycznego ograniczoną tylko do komórek nowotworowych.

W celu realizacji założeń projektu ONCO - 3CLA zaprojektowaliśmy i pozyskaliśmy innowacyjne formy ludzkich białek rekombinowanych, które dzięki swojej unikalnej strukturze są w stanie efektywnie odnajdywać i niszczyć komórki transformowane nowotworowo. Piękno tego typu rozwiązania polega na możliwości projektowania specyficzności tych białek wobec konkretnych grup funkcjonalnych antygenów komórkowych. Pyta Pan czy to w ogóle możliwe, tak podobnym przykładem celowanej terapii są przeciwciała. Nasza strategia jest troszeczkę inna wykorzystując modelowanie molekularne oraz techniki biologii molekularnej dokonaliśmy zmian strukturalnych naturalnej molekuły, zwiększając jej specyficzność, poprawiając parametry PK i zwiększając aktywność przeciwnowotworową poprzez jej „dozbrojenie” – możliwość inicjacji śmierci komórki poprzez amplifikację kilku sygnałów śmierci równocześnie. Dlaczego właśnie tak – powodem jest nasze dążenie do zablokowania możliwości powstawania oporności na nasze molekuły. W wyniku wprowadzonych zmian uzyskaliśmy biwalentną cząsteczkę białka fuzyjnego. Co to oznacza, z połączenia fragmentów różnych białek – pełniących zupełnie inne funkcje, skonstruowaliśmy strukturę obdarzoną zupełnie inną funkcjonalnością, która – łącząc w sobie trzy różne funkcje – finalnie jest w stanie pełnić zupełnie nową rolę — mówi dr Jerzy Pieczykolan.

Cząsteczka opracowana w laboratoriach Grupy Adamed składa się z trzech funkcjonalnych elementów, dlatego też została nazwana ONCO-3CLA – potrójnie celowana terapia. Molekuła ma formę proleku, który w założeniu ma być w znikomym stopniu toksyczny dla komórek somatycznych, w przeciwieństwie do komórek nowotworowych. Dzięki zastosowaniu specjalnych komponentów cząsteczka jest nakierowywana na środowisko nowotworowe, gdzie w pobliżu guza nowotworowego lub jego wnętrzu następuje jej aktywacja. Innowacyjność projektu polega na stworzeniu zupełnie nowej molekuły, która do tej pory nie była testowana w żadnych układach komórkowych ani zwierzęcych.

Jej pierwszym komponentem jest element nakierowujący, rozpoznający komórki nowotworowe i odróżniający je od komórek zdrowych. Jego funkcja polega na odnajdywaniu na komórkach transformowanych nowotworowo specyficznych receptorów, do których następnie się przyłącza. Charakterystyczną cechą tej cząsteczki nośnikowej jest to, że sama w naturalny sposób jest w stanie eliminować komórki rakowe. Dzieje się tak, ponieważ jest ona właściwie elementem zdrowego układu immunologicznego. W przypadku chorób nowotworowych, działanie układu immunologicznego ulega upośledzeniu, co w rezultacie uniemożliwia prawidłowe działanie cząsteczki. Nasz zespół wykorzystał naturalną jej zdolność do niszczenia komórek nowotworowych. Naszym celem było opracowanie cząsteczki, która nie tylko będzie w stanie rozpoznać epitop na powierzchni komórki zmienionej nowotworowo, ale będzie również wywoływać wobec niej efekt toksyczny i w ten sposób wprowadzić ją na szlak apoptozy.

Drugim komponentem naszego białka fuzyjnego jest element aktywujący. Także i w tym przypadku udało nam się wykorzystać występujący naturalnie mechanizm. Rolę elementu aktywującego pełni sekwencja aminokwasowa, która jest rozpoznawana przez enzymy z rodziny metaloproteaz. W warunkach transformacji nowotworowej, enzymy te umożliwiają komórkom metastazowanie, czyli tworzenie przerzutów do innych organów i tym samym progresje procesu nowotworzenia prowadzącą zazwyczaj do śmierci pacjenta. Ta sekwencja, podlega aktywa-cji w środowisku guza, ze względu na występującą tam bardzo silną ekspresję metaloproteaz (w szczególności w guzach silnie metastazujących, charakterystycznych dla większości nowotworów złośliwych).

Trzecim elementem naszego białka fuzyjnego jest efektor, to dzięki serii opracowanych przez nas efektorów możliwe jest precyzyjne celowanie w określone defekty komórkowych szlaków sygnalizacyjnych będące podstawą transformacji nowotworowej. Upraszczając jesteśmy w stanie opracować cząsteczki, które wykazują wysoką efektywność w określonych typach nowotworów. Jednakże nasze wyniki i hipotezy przedkliniczne musza zostać jeszcze potwierdzone w klinice. Do tej pory złożyliśmy 10 zgłoszeń patentowych, przy czym 6 z nich jest już w domenie publicznej, w procedurze PCT (procedura postępowania w zgłoszeniach międzynarodowych – przyp. red.). Opracowaliśmy wiele efektorów, które charakteryzują się różnymi właściwościami fizycznymi i biologicznymi. Dysponujemy cząsteczkami działającymi proapoptotycznie, stymulująco na układ immunologiczny, a także molekułami, które działają poprzez hamowanie procesu angiogenezy, czy też poprzez wspieranie efektu antyproliferacyjnego. Nasze ostatnie zgłoszenia dotyczą także idei biokoniugatów. Jest to pomysł dotyczący połączenia naszego nośnika białkowego z cząsteczką chemiczną wzmagającą jego efekt terapeutyczny, a przy tym także podnoszący margines bezpieczeństwa samej terapii. — opowiada dr Pieczykolan

Projekt ONCO-3CLA jest przykładem success story, gdzie nie ma obcego kapitału, nie doszło do przejęcia projektu przez wielki koncern farmaceutyczny, nie ma fuzji z innymi firmami, a jest efektywna współpraca ze środowiskiem akademickim. Na samym początku Projektu udaliście się w podróż po Polsce, co pozwoliło na nawiązanie współpracy z liczną grupą instytucji akademickich.

Wydaje mi się, że dzięki właśnie temu od początku udało nam się w efektywny sposób nawiązać współpracę ze środowiskiem akademickim. W tym przypadku to my, naukowcy z przemysłu pojawialiśmy się w ośrodkach akademickich z naszym pomysłem badawczym, proponując współpracę specjalistom z określonych dziedzin badawczych. Rozmowy tego typu są o wiele łatwiejsze niż w sytuacji odwrotnej. Ten fakt, a także nasza owocna współpraca z wieloma partnerami sprawiła, iż pojawiła się między nami nić zaufania, która procentuje obecnie w kolejnych projektach Adamed. Wierzymy, że udana współpraca bierze się z dobrego porozumienia między naukowcami skupionymi na konkretnych zadaniach badawczych. Gdy istnieje porozumienie i obustronna wola współpracy, zawsze uda się ją uregulować na poziomie formalnym. — tłumaczy dr Jerzy Pieczykolan.

Projekt ONCO 3 CLA jest jednym z bardziej zaawansowanych projektów prowadzonych przez Grupę Adamed. Dla wybranych cząsteczek zakończono proces ewaluacji przedkliniczny non GLP. Projekt jednak cały czas trwa, ponieważ naukowcom udało się opracować szereg bardzo efektywnych cząsteczek, których pomimo rozbudowanej współpracy nie zdążyli w pełni przetestować.

W chwili obecnej kończymy etap badań przedklinicznych zmierzający do ewaluacji i selekcji tzw. back-up kandydatów do badań toksykologicznych i potencjalnie klinicznych. Wydaje się, iż udało nam się wypracować ciekawą platformę efektywnych molekuł i być może któraś z nich mogłaby zmienić życie wielu pacjentów onkologicznych, dlatego też naszym pragnieniem, jako naukowców, byłby rozwój wielu z nich równocześnie. Jednakże jest to niemożliwe ze względów ekonomicznych. — wyjaśnia naukowiec.

Obecnie udało nam się wybrać listę czterech najbardziej obiecujących molekuł ze ścieżki białek fuzyjnych. Dla dwóch z nich przeprowadziliśmy pierwsze testy bezpieczeństwa farmakologicznego oraz badania farmakokinetyczne. W przypadku jednej z nich, na półmetku znajduje się proces produkcji preparatu białkowego w standardzie umożliwiającym rozpoczęcie i przeprowadzenie badań toksykologicznych. Niestety, aby rozpocząć produkcję białek w standardzie akceptowalnym przez EMEA musieliśmy poszukać partnera za granicami naszego kraju. Wierzymy, iż w drugiej połowie tego roku rozpoczną się badania toksykologiczne w standardzie GLP, które umożliwi nam rozpoczęcie badań z udziałem pacjentów. I ten moment będzie najważniejszą próbą dla tego projektu.

Jednocześnie z produkcją szarż toksykologicznych rozpoczęliśmy badania pozwalające na określenie biomarkerów kwalifikujących pacjentów do terapii oraz ustalenie dokładnych mechanizmów działania cząsteczek.

Jednakże jedno z ważniejszych badań, dla nas, autorów tej koncepcji, zakończyło się kilka tygodni temu. W laboratoriach jednego z większych niemiecki instytutów przeprowadziliśmy badania efektywności naszej cząsteczki na modelach PDX (jest to model polegający na wszczepieniu fragmentu guza pozyskanego od pacjenta do myszy bezgrasicznych). Obecnie uważa się, iż modele PDX najlepiej oddają warunki kliniczne terapii. Uzyskane wyniki pozwalają nam z nadzieją patrzeć na dalszy rozwój kliniczny cząsteczek. Dodam tylko, iż uzyskaliśmy bardzo wysoką efektywność w przypadku nowotworów: trzustki, okrężnicy i płuc. Tak więc, nasze obecne wysiłki skupiają się na jak najszybszym wprowadzeniu wybranych molekuł do kliniki, żeby jeśli to możliwe mogły pomóc pacjentom. — wylicza dr Piczykolan.

Warto pamiętać, iż badania innowacyjne Grupy Adamed to nie tylko projekt ONCO-3CLA. Już w 2001 roku Grupa Adamed rozpoczęła prace badawczo-rozwojowe nad lekami innowacyjnymi, stając się pionierem tej działalności w Polsce. Dziś Grupa Adamed prowadzi pięć zaawansowanych programów badawczych w obszarze onkologii i neuropsychiatrii, przeznaczając na ten cel ok. 10-20 mln zł rocznie.

Intensywne prace badawcze firmy Adamed możliwe są także dzięki współfinansowaniu ze środków NCBR. W 2013 roku Adamed pozyskał środki na współfinansowanie dwóch kolejnych projektów onkologicznych. Obecnie pracujemy intensywnie nad nowymi formami białek nośnikowych specyficznych nowotworowo w projekcie NCAPT, nad innowacyjnymi białkowymi efektorami o działaniu przeciwnowotworowym oraz nad specyficznymi małocząsteczkowymi inhibitorami nowotworzenia. W pierwszych tygodniach 2014 roku rozpoczęliśmy przygotowania do rozpoczęcia prac badawczych w projekcie zmierzającym do opracowania tzw. Protein Drug Conjugates, technologii podobnej do Antibody Drug Conjugates, jednakże opartej na innej, innowacyjnej klasie nośników. — tłumaczy Kierownik Działu Badawczego Grupy Adamed.

Na rozwijanie tego obszaru działalności badawczej tylko na przestrzeni ostatnich pięciu lat Grupa Adamed przeznaczyła ponad 200 mln zł. Inwestycje w obszar R&D sprawiają, że każdego dnia blisko 150 ekspertów z 17 czołowych polskich uczelni, instytutów naukowo-badawczych i kilkunastu firm biotechnologicznych współpracuje z Grupą Adamed przy opracowywaniu innowacyjnych terapii na współczesne choroby cywilizacyjne. Wśród partnerów firmy znajdują się m.in. Uniwersytety: Jagielloński, Uniwersytet Gdański, czy UMCS. Ponadto współpracujemy z Instytutem Neurologii i Psychiatrii w Warszawie oraz Instytutem Immunologii i Terapii Doświadczalnej im. Ludwika Hirszfelda we Wrocławiu.

Na co dzień współpracujemy także z uznanymi naukowcami zagranicznymi z National Cancer Institute, czy też MD Anderson Cancer Center w Teksasie, prowadzącymi badania nad nowotworami. — dodaje dr Jerzy Pieczykolan.

W chwili obecnej trwa budowa nowoczesnego ośrodka R&D Grupy Adamed pod Warszawą. Wartość inwestycji, bez sprzętu badawczego, szacowana jest na kilkanaście milionów złotych. Ponad 12 letnia historia badań R&D, wielomilionowe wydatki na ten cel oraz dynamika rozwoju sprawiają, iż R&D Grupy Adamed jest doskonałym miejscem rozwoju dla młodych naukowców.